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90ko足球比分网: [工作資料] 化合物活性篩選方法之抑制 DNA 拓撲異構酶活性

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medicilon_2 發表于 2020-2-19 09:54:22 | 只看該作者 回帖獎勵 |倒序瀏覽 |閱讀模式
在抗腫瘤藥物研發中,隨著對腫瘤發生發展機制研究的不斷深入,以腫瘤發生發展過程中的相關酶、受體等為作用靶點,可以進行抗癌化合物活性篩選研究。通過化合物活性篩選從大量化合物中挑選出一些苗頭化合物,可加快新藥研發速度。有學者研究發現,腫瘤細胞中的 DNA 拓撲異構酶表現出不受其他因素影響的高水平表達, 因此, 抑制 DNA 拓撲異構酶的活性能夠阻止腫瘤細胞的快速增殖。目前,抑制 DNA 拓撲異構酶是篩選具有抗腫瘤活性的化合物的一種方法,而且基于此方法已經篩選出一些新的具有潛在抗癌活性的化合物。

DNA 拓撲異構酶是目前抗腫瘤藥物的一個重要作用靶點,其可以通過斷開和連接DNA 主鏈的磷酸二酯鍵,直接參與到細胞的DNA 復制、轉錄和翻譯等一系列重要的生命過程中去,當這類酶被藥物抑制或損傷后,會妨礙胞內的核酸代謝,發生分裂周期阻滯,并最終導致細胞凋亡,從而獲得抗腫瘤效果。根據其作用機制及生物結構不同, 可以將其分為DNA 拓撲異構酶I(TopoI)和 DNA 拓撲異構酶II(TopoII)兩大類。在抗腫瘤化合物活性篩選研究中,可以以DNA 拓撲異構酶為靶點,來篩選抗癌藥物。

進行化合物活性篩選,從候選化合物中發現和選擇具有藥物活性的新化合物,是現代藥物開發流程中的一個重要環節。如有研究者發現以TopⅠ酶為抗腫瘤活性靶點,采用親和超濾質譜技術對藥用植物石蒜和鼠李中的活性成分進行快速篩選和鑒別分析,進一步夯實親了超濾質譜技術基礎,并為推進此兩種藥用植物更科學的應用開發提供理論依據,研究具有重要的理論研究意義和實際應用價值。

化合物活性篩選屬于藥物化學研究, 美迪西可以為客戶提供涵蓋各種靶標和疾病領域的新藥研發外包服務,包括從活性化合物發現, 靶標驗證,先導化合物優化到臨床前候選藥物的選擇。

還有研究者研究化合物Mirabijalone-B(MB)的抗腫瘤活性及對DNA拓撲異構酶(TOPO)活性的影響,研究者 以5株人腫瘤細胞株為模型,采用改良MTT法檢測化合物MB的體外抗腫瘤活性;以質粒pBR322超螺旋DNA為底物,采用凝膠電泳分別檢測MB對TOPO Ⅰ、Ⅱ介導的pBR322 DNA解旋反應的影響。該研究發現化合物MB體外明顯抑制人腫瘤細胞的生長增殖, 對DNA TOPO尤其是TOPOⅡ活性的抑制可能是其抗腫瘤作用的機制之一[1]。

以拓撲異構酶為靶點進行抗腫瘤化合物活性篩選,篩選出一些有潛在抗癌活性的先導化合物,并可以為候選的先導化合物的優化提供豐富的信息。有研究者設計并合成新型喹啉類化合物,并研究其體外抗腫瘤細胞增殖和對拓撲異構酶的抑制活性[2]。研究者以苯胺、乙酰乙酸乙酯、溴化芐、芳香酮為原料,經過Conrad-Limpach合成、Williamson合成、氧化、羥醛縮合等反應合成一系列目標化合物。采用MTr法測試目標化合物體外對人肝癌細胞HepG2、肺癌細胞A549、前列腺癌細胞LNCaP的抗增殖活性;通過拓撲異構酶介導的DNA松散實驗考察目標化合物對拓撲異構酶的抑制活性。

該研究者合成了30個未見文獻報道的新型喹啉類化合物,其結構經1 H-NMR、13 C-NMR、MS譜確證;化合物Ⅱ1在50 μmol·L-時對拓撲異構酶Ⅱ具有較強的抑制活性;大部分目標化合物對所測試的3種腫瘤細胞表現出較強的細胞毒活性。構效關系研究表明,取代基對化合物的抗增殖活性具有較大的影響,在芐基的對位引入氟原子化合物的活性最好。

除了上文中所說的通過抑制 DNA 拓撲異構酶的活性來篩選化合物,還可以通過抗有絲分裂、抑制生長調節及信號傳導途徑、鈣離子通道阻滯劑等方法來進行篩選,而且有文章指出這些方法特別適用于天然抗癌先導化合物的跟蹤分離篩選。總之醫藥研發博大精深,自己在未來還需要通過多學習來了解更多的抗腫瘤藥物研發方法和技術。

[1] Mirabijalone-B的抗腫瘤效應及對DNA拓撲異構酶的影響[J].

[2] 含α,β-烯酮片段的喹啉類化合物的合成及抗腫瘤活性[J].
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